Razvoj postupka za dobijanje i proizvodnju vazodilatatora izosorbid-dinitrata

Evidencioni broj projekta:   391-0016/2017-16-IP, Tip 1/2

Rukovodilac projekta:   dr Filip Bihelović, docent Hemijskog fakulteta u Beogradu

Osnovni cilj inovacinog projekta "Razvoj postupka za dobijanje i proizvodnju vazodilatatora izosorbid-dinitrata" bio je ovladavanje postupkom za sintezu izosorbid-dinitrata (ISDN) na laboratorijskom nivou, polazeći od sorbitola, kao komercijalno dostupne sirovine. Bolesti srca su danas prvi uzrok smrtnosti svetu, pa i u Srbiji, tako da lekovi za kardiovaskularna oboljenja predstavljaju jednu od najvećih i najvažnijih grupa lekova koje farmaceutska industrija proizvodi. Među ovim preparatima, jednu od većih klasa čine lekovi za tretiranje hipertenzije na bazi organskih nitrata, koji su u širokoj kliničkoj upotrebi. U tom smislu, izosorbid-dinitrat je jedan od tri najčešće korišćena organska nitrata, koji se koristi za terapiju i profilaksu angine pektoris i srčane insuficijencije. U okviru ovog glavnog cilja, posebna pažnja je usmerena ka tome da se razvije proces koji bi se lako mogao prilagoditi za proizvodnju ove aktivne supstance u količinama koje podmiruju godišnje potrebe domaćeg tržišta.

U prvoj fazi sinteze, eksperimentalno su pronađeni uslovi za efikasnu konverziju sorbitola u izosorbid, što je postignuto kiselo-katalizovanom dehidratacijom pomoću p-toluensulfonske kiseline, uz azeotropno izdvajanje vode iz reakcione smese. Merenjem zapremine izdvojene vode može se pratiti progres reakcije i utvrditi momenat potpune konverzije sorbitola u izosorbid. Izosorbid je u čistom obliku dobijen destilacijom iz reakcione smese, uz adekvatno sniženje pritiska, koje je bilo neophodno kako bi se sprečilo termičko razlaganje ovog proizvoda.

Drugi korak sinteze podrazumevao je pronalaženje reakcionih uslova za nitrovanje sorbitola. Nakon ispitivanja različitih agenasa za nitrovanje, optimalnim se pokazalo nitrovanje pomoću pušljive azotne kiseline, uz strogo kontrolisanje temperature u reakcionom sudu. Po završenom nitrovanju, smesa se uz intenzivno mešanje izliva u ledenu vodu, kada dolazi do spontane kristalizacije izosorbid-dinitrata. Intenzivnim ispiranjem vodom uklanja se zaostala kiselina i tragovi neizreagovalog izosorbida, čime zaostaje analitički čist izosorbid-dinitrat. Njegova čistoća potvđena je HPLC tehnikom i dobijeni rezultati pokazuju da je ovako dobijeni konačni proizvod zadovoljavajućeg stepena čistoće, čime je i ostvaren krajnji cilj ovog projekta.