Inovacioni centar Hemijskog fakulteta

In vivo ispitivanja potencijalnog citostatika i njegovih analoga i usavršavanje sintetičkog puta

Cilj projekta bilo je usavršavanje sintetičkog puta dobijanja O,O'-dietil-(S,S)-etilendiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanoata dihidrohlorida, u smislu poboljšanja prinosa ispitivanog jedinjenja, kao i ispitivanje mogućnosti sinteze jedinjenja sličnih struktura.

U toku projektnog perioda ostvareni su sledeći rezultati:

Optimizacijom sintetičkog puta značajno je poboljšan prinos ovog jedinjenja, sa 41,2% na 75,4%. Takođe je ispitana mogućnost sinteze supstanci sa sličnom strukturom.

Urađeno je nekoliko desetina sinteza strukturnih analoga pomenutog jedinjenja, pri čemu je potpuno strukturno okarakterisano 5 novih jedinjenja. Struktura je potvrđena ¹H NMR, ¹³C NMR ESI/MS, IC spektroskopijom.

Jedan od ciljeva ovog projekta je bio ispitivanje akutne i subakutne sistemske toksičnosti novosintetisane supstance. Nakon završenih toksikoloških ispitivanja supstanca je svrstana u grupu srednje toksičnih jedinjenja. Biohemijska analiza krvi eksperimentalnih životinja nakon tretmana, pokazala je da supstanca utiče na funkciju jetre i bubrega, što je potvrđeno i histopatološkom analizom.

U saradnji sa kolegama iz Vinče urađen je eksperiment praćenja biodistribucije supstance radioaktivnim obeležavanjem. Ovi eksperimenti su pokazali da je ispitivana supstanca lipofilnog karaktera i da se najviše nakuplja u jetri i crevima.

Ispitan je antimelanomski potencijal ovog jedinjenja na dva animalna modela: subkutanom i metastatskom modelu mišjeg melanoma. Svrha uspostavljanja ova dva animalna modela je bila da se ispita da li etil-estar cikloheksil analoga etilendiamin dipropanske kiseline, kao najpotentniji reperezent grupe sintetitisanih jedinjenja estarske prirode, ima antimelanomsko dejstvo kako na inicijalnom tumoru kože (ograničen, dobro lokalizovan potkožni melanom) i da li umanjuje metastatski potencijal malignih melanocita i dovodi do smanjenja broja vidljivih metastaza ovog tumora na plućima.

Rezultati:

Patent:

• "Derivati (S)-2-amino-3-cikloheksilpropanske kiseline, njihovo dobijanje i upotreba", nacionalni patent, upisan u u registar patenata Zavoda za intelektualnu svojinu br. 2015/11427-P-2013/0270, pronalazači: Tibor Sabo, Sanja Grgurić-Šipka, Ivanka Marković, Slavica Ristić, Aleksandar Savić, Jelena Poljarević.

Objavljeni radovi:

1. S. Misirlić-Denčić, J. Poljarević, U. Vilimanovich, A. Bogdanović, A. J. Isaković, T. Kravic Stevović, M. Dulović, N. Zogović, A. M. Isaković, S. Grgurić-Šipka, V. Bumbaširević, T. Sabo, V. Trajković, I. Marković: Cyclohexyl analogues of ethylenediamine dipropanoic acid induce caspase-independent mitochondrial apoptosis in human leukemic cells, Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 931- 939.
2. M. Mojic, A. Savic, V. B. Arion, M. Bulatovic, J. M. Poljarevic, D. Miljkovic, T. Sabo, S. Mijatovic, D. Maksimovic-Ivanic, S. Grguric-Sipka: Synthesis, X-ray structure and strong in vitro cytotoxicity of novel organoruthenium complexes, J. Organomet. Chem. 2014, 749, 142-149.